研究人員在努力提高溶瘤病毒對(duì)包括腦腫瘤在內(nèi)的疾病的有效性(紅色)
一直以來,免疫療法都是癌癥研究領(lǐng)域的“寵兒”,其具有安全性和耐受性好、無毒副作用、能顯著改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)。在眾多免疫療法中,有這樣一個(gè)成員,早在1991年Science就報(bào)道其在腫瘤治療中有一定的效果,雖然近幾十年來也受到較多關(guān)注,但與其他“兄弟姐妹”相比,還未得到足夠的重視,它就是“溶瘤病毒免疫療法”。
顧名思義,溶瘤病毒免疫療法的核心就是溶瘤病毒,科學(xué)家利用自然界中致病力較弱的病毒進(jìn)行基因改造,制成特殊的溶瘤病毒,該病毒傾向于感染癌細(xì)胞,并在癌細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制繁殖,直到細(xì)胞死亡裂解;同時(shí),溶瘤病毒還被賦予特殊功能,可表達(dá)腫瘤特異性免疫激活蛋白,激發(fā)全身性抗腫瘤免疫反應(yīng)。盡管2015年美國(guó)FDA就批準(zhǔn)了Amgen公司的Imlygic溶瘤病毒療法用于治療黑色素瘤,但業(yè)內(nèi)對(duì)其研究熱情并未有較大改善。
5月初,這一研究領(lǐng)域迎來重磅新聞,制藥巨頭強(qiáng)生公司宣布將斥資10億美元收購(gòu)致力開發(fā)溶瘤免疫療法的BeneVir Biopharm公司,該收購(gòu)無疑為這一療法的研究注入了一劑強(qiáng)心劑。
根據(jù)協(xié)議條款,強(qiáng)生將支付1.4億美元的預(yù)付款,在達(dá)到預(yù)定進(jìn)度時(shí)支付高達(dá)9億美元的額外付款,支付總額將超過10億美元。BeneVir團(tuán)隊(duì)持續(xù)專注于優(yōu)化下一代T-Stealth溶瘤病毒平臺(tái),并實(shí)施臨床前研究活動(dòng)。經(jīng)此次收購(gòu),BeneVir仍繼續(xù)保持其研究業(yè)務(wù),并成為強(qiáng)生腫瘤治療領(lǐng)域的一部分。強(qiáng)生希望借此推進(jìn)溶瘤免疫療法研究,作為單獨(dú)療法或使用與其他免疫療法聯(lián)用,用于治療如肺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤。
T-Stealth溶瘤病毒可以躲避免疫系統(tǒng)(圖片來源:BeneVir Biopharm官方網(wǎng)站)
強(qiáng)生旗下公司楊森研發(fā)部全球腫瘤治療領(lǐng)域主管Peter Lebowitz博士表示,溶瘤病毒免疫療法通過激發(fā)和增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答,在治療實(shí)體瘤中具有令人興奮的潛力。將BeneVir獨(dú)特的技術(shù)平臺(tái)與強(qiáng)生的溶瘤免疫治療研究結(jié)合,我們會(huì)繼續(xù)將重點(diǎn)放在治療一些世界上最具破壞性的疾病上。
對(duì)于該收購(gòu)案,雖然業(yè)內(nèi)人士多表示該收購(gòu)僅僅是行業(yè)和學(xué)術(shù)界對(duì)該療法認(rèn)知回暖的一個(gè)最新跡象,但今年的多個(gè)事件都表明業(yè)內(nèi)人士和投資人對(duì)溶瘤免疫療法的興趣越來越大。
早在今年2月,美國(guó)Merck公司就以3.94億美元搶購(gòu)了澳大利亞的一家溶瘤免疫療法公司,4月,在英國(guó)牛津舉辦的“國(guó)際溶瘤病毒會(huì)議(International Oncolytic Virus Conference)”上,已有300多人參加,而該會(huì)議在發(fā)起之初,僅有60余人參加。來自加拿大渥太華醫(yī)院研究所的分子生物學(xué)家Jean-Simon Diallo則表示,對(duì)于這些瘋狂的病毒研究工作者來說,這僅是一個(gè)很小的會(huì)議,但我們已經(jīng)看到了人們對(duì)于溶瘤免疫療法的認(rèn)知發(fā)生了轉(zhuǎn)變。
Diallo將點(diǎn)燃該領(lǐng)域的各種發(fā)展歸功于兩點(diǎn),一是上文提到的2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)改良皰疹病毒Imlygic用于治療黑色素瘤的這一決定,Imlygic是第一個(gè)在美國(guó)得到監(jiān)管支持的溶瘤病毒;二是一項(xiàng)新的研究結(jié)果表明,與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí),溶瘤病毒能夠更好地發(fā)揮作用,增強(qiáng)針對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。
其實(shí),在Imlygic的臨床研究過程中,患者的生存率并沒有顯著改善,但I(xiàn)mlygic之所以能夠通過審批,是因?yàn)槿藗儼l(fā)現(xiàn),將Imlygic直接注射到一個(gè)腫瘤可以控制患者體內(nèi)其他部位的腫瘤,這讓研究人員看到了希望。
東京大學(xué)的神經(jīng)外科醫(yī)生Tomoki Todo對(duì)此解釋道,在病毒感染并殺死癌細(xì)胞后,免疫系統(tǒng)就會(huì)開始消除病毒,并最終完全擺脫死亡的癌細(xì)胞。而在消除病毒之后,免疫系統(tǒng)也被刺激增強(qiáng),然后開始攻擊那些未被病毒感染的癌細(xì)胞。
科學(xué)家推斷,如果能夠增強(qiáng)加強(qiáng)這種免疫反應(yīng),可能會(huì)擴(kuò)大這種間接影響。因此,科學(xué)家選擇將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與溶瘤病毒結(jié)合,對(duì)包括黑色素瘤和肺癌在內(nèi)的幾種不同癌癥進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示,聯(lián)合療法提高了患者的生存率,有效緩解癌癥,但僅限于一小部分人。
此外,2017年9月,Cell發(fā)表文章,在一項(xiàng)涉及21名晚期黑色素瘤患者的小型臨床試驗(yàn)中,Imlygic與一種名為pembrolizumab的檢查點(diǎn)抑制劑一起,62%參與者的腫瘤顯著縮小,33%患者的腫瘤完全消失。
雖然溶瘤免疫療法單獨(dú)使用已經(jīng)顯示了部分臨床效用,但結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制和其他免疫調(diào)節(jié)方法,將可能獲得抗癌免疫協(xié)同增效作用,近年來也有多個(gè)相關(guān)研究成果發(fā)布,如Science Translational Medicine、Nature Communications、Cancer Cell、Oncotarget等期刊,在多種實(shí)體瘤治療中均得到了不同程度的臨床效果。
2018年1月,Jean-Simon Diallo教授團(tuán)隊(duì)就為我們帶來了一個(gè)驚喜,原來能夠提高溶瘤病毒抗癌療效的藥物早就上市了,它就是百健公司治療多發(fā)性硬化癥的Tecfidera,主要成份為富馬酸二甲酯?(DMF)。研究人員檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞接受VSV病毒感染前4小時(shí)使用DMF,?可以將新生病毒數(shù)目提高100倍!而且這不是因?yàn)槊總€(gè)腫瘤細(xì)胞生成了更多病毒,而是病毒可以感染更多的腫瘤細(xì)胞!這一效果可以在多種癌癥中實(shí)現(xiàn),包括肉瘤、骨肉瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌,而DMF促進(jìn)病毒感染和傳播也不局限于VSV,還有辛德畢斯病毒、皰疹病毒和腺病毒。
隨著科學(xué)家對(duì)聯(lián)合免疫治療研究的逐步深入,外界對(duì)溶瘤免疫療法也越來越認(rèn)可,相信未來溶瘤免疫療法將為我們帶來更多驚喜,成為腫瘤聯(lián)合治療的“新寵”,展現(xiàn)其“以毒攻毒”的獨(dú)特魅力。
參考文獻(xiàn)
1.Cancer-killing viruses show promise — and draw billion-dollar investment
2.Cancer treatment: The killer within
3.分享|腫瘤研究者必備——溶瘤病毒續(xù)篇
本文由 測(cè)序中國(guó) 作者:戴勝?發(fā)表,轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明來源!